Can epigenetics explain the inexplicable in human Reproduction
Τhe field of Molecular Biology aims to explain how the DNA and particularly our genes define our body. Someone could easily suppose- based on basic Biology knowledge- that all the characteristics we inherit to our children, are passed through our genome. But could someone ever imagine that there is something more than that?
The main idea of Epigenetics is the study of how the environment and individual lifestyle can affect the gene function and as a result how this reflects to the next generations. The growing interest in Epigenetics derives from the fact that new findings suggest a correlation between epigenetic changes and various disorders, such as immune disorders, neuropsychiatric disorders, obesity and various types of cancer.
Based on this, epigenetics is a field of study for reproductive biology as well. It is estimated that about 20% of the infertility cases are unexplained. Now, we can assume that some of these cases are a result of epigenetic modifications. These kinds of modifications happen at the level of the DNA. Particularly, some environmental and other external factors have the ability to alter the gene expression. The thin line in this subject is that the modification does not occur by changing the sequence of a gene, but by “switching it on or off”. There are several mechanisms that can lead to epigenetic modifications, but currently the most studied is a mechanism called “DNA methylation”. The methyliation of the DNA is a regulatory mark in particular sites in DNA, that are called CpG islands and occur in gene regulatory sequences.
Generally, DNA methyliation is a normal process that is required to activate or repress genes. Since all the cells contain the same DNA information, it is necessary some genes to “switch on or off” in order to complete cell differentiation in embryos, so that it can grow to a complete organism with normal cell function. On the other hand, this process can be found also in other cases, causing abnormal alter of gene expression. Some external factors that can cause DNA methyliation is aging, environmental exposure (seasonal correlations), diseases, psychological state, but even lifestyle preferences such as diet or even exercise. It is profound that all these insults can affect not only somatic cells, but gametes as well. Focusing on the male aspect of infertility, DNA methylation can affect sperm during development in testis, or during maturation in the epididymis. This can lead to an altered sperm, affecting fertilization ability or embryo development. Since there are different genes associated with fertility, abnormal methyliation may be the answer to many and different infertility cases.
DNA methyliation for example can affect genes which are associated with the ability of the spermatozoa to “find” or penetrate the egg, or can cause poor/ abnormal embryo development.
An interesting fact is that this abnormal methylation may be present, even when all the semen parameters appear normal (e.g. count, morphology, motility). As a result a simple semen analysis is not enough to detect these cases. Hopefully, the advance of epigenetic studies, is nowadays a key to all this infertility cases, which were unexplained since the near past. Promising developing diagnostic technologies can nowadays recognize the epigenetic marks.
As a result, improved IVF outcomes are expected, as a men’s fertility status can now be assessed with a more complete and detailed diagnosis, than it used until now. In addition, another interesting fact is that epigenetic modifications are progressing processes that may be reversible. Therefore, these modifications may serve as potential targets for treatment and diagnosis, obtaining quantitative information through suitable analysis.
Of course, further research in the field of Epigenetics is required. But in order to completely understand how epigenetics influences a child, it is important to study both the paternal and maternal effects, as well as their interactions.
All these new scientific discoveries arise new aspects in the treatment of an infertile couple, as recommendations or lifestyle alternations may be proposed. In addition the physician could make the best IVF choice, personally according to each couple’s unique case. In that way, the desire of having a baby can be fulfilled by the best and most successful methods.
Another interesting fact, involved in this field is the cases of IVF with donor eggs. Recently, studies showed that thanks to epigenetic phenomenon, there is a correlation between the DNA of the recipient, which is found in the amniotic sack, and the development of the embryo during the pregnancy. Naturally, such a fact opens new horizons to the women that turn to egg receipt, as there are now data, which show that egg recipients can contribute in a more “genetic” way to the embryo, apart from the pregnancy.
ΜΠΟΡΕΙ Η ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ ΝΑ ΕΞΗΓΗΣΕΙ ΤΑ ΑΝΕΞΗΓΗΤΑ ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ?
Ο τομέας της Μοριακής Βιολογίας – μεταξύ άλλων- έχει ως στόχο την ανάλυση του τρόπου με τον οποίο το DNA και ειδικότερα τα γονίδια, καθορίζουν τη λειτουργία του οργανισμού μας. Κάποιος θα μπορούσε εύκολα να υποθέσει- βασιζόμενος σε βασικές αρχές της Βιολογίας- ότι όλα τα χαρακτηριστικά κληρονομούνται από τη μια γενιά στην επόμενη μέσω του γονιδιώματός μας. Θα μπορούσε όμως ποτέ να φανταστεί κάποιος ότι ίσως υπάρχει και κάτι παραπάνω από αυτόν τον μηχανισμό;
Στην πραγματικότητα, η απάντηση σε αυτό το ερώτημα, μελετάται από ένα σχετικά νέο πεδίο της Βιολογίας, την Επιγενετική. Ο κλάδος αυτός εμφανίστηκε ως μια ευρεία μελέτη που συνδύαζε τη Γενετική και την Αναπτυξιακή Βιολογία και τις τελευταίες δεκαετίες, αποτελεί μια από τις πιο ενδιαφέρουσες τάσεις στις φυσικές επιστήμες. Ο όρος «Επιγενετική» αναφέρθηκε πρώτη φορά το 1942 από τον C. H. Waddington, έναν από τους πρώτους ιδρυτές της Συστηματικής και Εξελικτικής Βιολογίας. Προέρχεται από την ελληνική λέξη «επιγένεσις» και περιγράφει την αλληλεπίδραση της λειτουργίας των γονιδίων με το περιβάλλον.
Η βασική ιδέα της Επιγενετικής είναι η μελέτη του τρόπου με τον οποίο το περιβάλλον και ο τρόπος
ζωής του κάθε ανθρώπου μπορεί να επηρεάζει τη γονιδιακή λειτουργία και το αντίκρισμα που έχει αυτό στις επόμενες γενιές. Το όλο και αυξανόμενο ενδιαφέρον που παρουσιάζεται για την Επιγενετική πηγάζει από το γεγονός, ότι υπάρχουν δεδομένα που συνδέουν επιγενετικές τροποποιήσεις με διάφορες διαταραχές, όπως του ανοσοποιητικού και του νευρικού συστήματος, ενώ έχει επίσης συσχετιστεί με την παχυσαρκία και την εμφάνιση διαφόρων μορφών καρκίνου.
Με βάση αυτά τα νέα δεδομένα, είναι σαφές ότι η Επιγενετική είναι ένα πεδίο μελέτης που αφορά και το χώρο της Αναπαραγωγικής Βιολογίας. Υπολογίζεται ότι ένα ποσοστό της τάξης του 20% των περιπτώσεων υπογονιμότητας παραμένει ανεξήγητη. Πλέον, είμαστε σε θέση να υποθέσουμε ότι πολλές από αυτές τις περιπτώσεις οφείλονται σε επιγενετικές τροποποιήσεις. Αυτού του είδους οι τροποποιήσεις συμβαίνουν στο επίπεδο του DNA. Ειδικότερα, διάφοροι περιβαλλοντικοί και άλλοι εξωτερικοί παράγοντες, έχουν τη δυνατότητα να τροποποιούν την έκφραση των γονιδίων. Το σημείο- κλειδί είναι ότι η τροποποίηση αυτή δεν αλλάζει την αλληλουχία του γονιδίου, αλλά λειτουργεί ως «ένας διακόπτης που το ανοίγει ή το κλείνει». Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί που μπορούν να οδηγήσουν σε τέτοιου είδους φαινόμενα. Ο πιο καλά μελετημένος μηχανισμός είναι η μεθυλίωση του DNA. Πρόκειται για τροποποιήσεις του DNA που γίνονται σε συγκεκριμένες θέσεις, που καλούνται «νησίδες CpG» και εντοπίζονται σε αλληλουχίες που ελέγχουν ένα γονίδιο.
Γενικότερα, η μεθυλίωση του DNA είναι μια φυσιολογική διαδικασία που απαιτείται προκειμένου να ενεργοποιηθούν ή να κατασταλούν γονίδια. Δεδομένου ότι όλα τα σωματικά μας κύτταρα περιέχουν το ίδιο DNA, είναι απαραίτητο κάποια γονίδια να ενεργοποιηθούν και κάποια να «σιγάσουν» προκειμένου να πραγματοποιηθεί η κυτταρική διαφοροποίηση στα έμβρυα, ώστε να αποτελέσουν έναν ολοκληρωμένο οργανισμό με φυσιολογική κυτταρική λειτουργία. Ωστόσο, αυτή η διαδικασία, όταν πραγματοποιείται σε άλλες περιπτώσεις, μπορεί να προκαλέσει μη φυσιολογική τροποποίηση της γονιδιακής έκφρασης. Κάποιοι εξωτερικοί παράγοντες που μπορεί να προκαλέσουν μεθυλίωση του DNA είναι οι διάφοροι περιβαλλοντικοί παράγοντες και η έκθεσή μας σε αυτούς, η ηλικία, διάφορες ασθένειες, η ψυχολογική κατάσταση (π.χ. στρες, άγχος), αλλά ακόμα και οι διάφορες προσωπικές επιλογές που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής, όπως για παράδειγμα η διατροφή και η άσκηση.
Είναι προφανές ότι όλοι αυτοί οι παράγοντες μπορούν εκτός από τα σωματικά κύτταρα, να επηρεάσουν και τους γαμέτες ενός οργανισμού. Εστιάζοντας στην ανδρική υπογονιμότητα, η μεθυλίωση του DNA μπορεί να επηρεάσει το σπέρμα κατά τη διάρκεια της παραγωγής του στους όρχεις ή κατά την ωρίμανση των σπερματοζωαρίων στην επιδιδυμίδα. Ως αποτέλεσμα, το σπέρμα αυτό μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα γονιμοποίησης, ή ακόμα και την ποιότητα της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Δεδομένου ότι υπάρχουν διάφορα γονίδια που σχετίζονται με τη γονιμότητα, η μη φυσιολογική μεθυλίωση μπορεί να είναι η απάντηση σε πολλές περιπτώσεις. Λόγω αυτής της μη φυσιολογικής τροποποίησης για παράδειγμα μπορεί να επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με την ικανότητα των σπερματοζωαρίων να «εντοπίζουν» το ωάρια ή την ικανότητά τους να διεισδύουν σε αυτό.
Ιδιαίτερα ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι η μη φυσιολογική μεθυλίωση μπορεί να συμβαίνει, την ίδια στιγμή όμως όλες οι άλλες παράμετροι του σπέρματος (π.χ. συγκέντρωση, μορφολογία, κινητικότητα) να παρουσιάζονται φυσιολογικές. Είναι αυτονόητο λοιπόν, ότι μια απλή ανάλυση σπέρματος δεν είναι αρκετή για να διαγνώσει τέτοιες περιπτώσεις.
Ωστόσο, είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικό το γεγονός, ότι η εξέλιξη της μελέτης και των διαγνωστικών μέσων σχετικά με τις επιγενετικές τροποποιήσεις, αποτελεί πλέον το κλειδί για πολλές περιπτώσεις υπογονιμότητας, που μέχρι πρότινος χαρακτηρίζονταν ως ανεξήγητες. Η ανάπτυξη νέων διαγνωστικών μέσων, επιτρέπει σήμερα την αναγνώριση των επιγενετικών τροποποιήσεων. Άμεσο αποτέλεσμα είναι τα βελτιωμένα αποτελέσματα των εφαρμογών της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, καθώς η γονιμότητα ενός άνδρα μπορεί να προσδιοριστεί με πιο ολοκληρωμένη και λεπτομερή διάγνωση, σε σχέση με το πρόσφατο παρελθόν. Ιδιαιτέρως ενδιαφέρον, είναι επίσης το γεγονός ότι κάποιες επιγενετικές τροποποιήσεις ενδεχομένως να είναι αναστρέψιμες. Μπορούν λοιπόν να αποτελέσουν πιθανό στόχο θεραπείας και διάγνωσης, μέσα από κατάλληλες αναλύσεις.
Επιπρόσθετα, επιγενετικοί μηχανισμοί φαίνεται ότι σχετίζονται και με γυναικείους παράγοντες υπογονιμότητας. Τέτοιου είδους τροποποιήσεις εμπλέκονται στον έλεγχο των διαφόρων γονιδίων που ευθύνονται για τις μορφολογικές και λειτουργικές αλλαγές του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια του εμμηνορρυσιακού κύκλου. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι διάφορες επιγενετικές αλλαγές μπορεί να σχετίζονται με περιπτώσεις αποτυχίας εμφύτευσης, με παθολογικές καταστάσεις των πρώτων μηνών της κύησης ή του ενδομητρίου.
Φυσικά, η μελέτη του πεδίου της Επιγενετικής δεν έχει ολοκληρωθεί, αλλά εξελίσσεται διαρκώς. Προκειμένου να κατανοήσουμε λοιπόν, το πώς οι παραπάνω μηχανισμοί επηρεάζουν τη δημιουργία και την εξέλιξη μιας νέας ζωής, είναι σημαντικό να μελετώνται τόσο οι πατρικοί, όσο και οι μητρικοί παράγοντες και φυσικά οι μεταξύ τους αλληλεπιδράσεις.
Όπως είναι αναμενόμενο, όλες αυτές οι νέες επιστημονικές ανακαλύψεις εγείρουν νέες προοπτικές
στη διάγνωση και στη θεραπεία των υπογόνιμων ζευγαριών. Ο θεράπων ιατρός μπορεί να επιλέξει την πιο κατάλληλη προσέγγιση και την καλύτερη λύση με τις τεχνικές της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, εστιάζοντας απόλυτα στην περίπτωση του κάθε ζευγαριού, που αποτελεί μια μοναδική υπόθεση. Με αυτά τα μέσα πλέον, η επιθυμία για την απόκτηση απογόνων, μπορεί να πραγματοποιηθεί με τις καλύτερες, τις πιο αποτελεσματικές και τις πιο άμεσες μεθόδους. Ένα ακόμη όμως ενδιαφέρον πεδίο έρευνας σε αυτό το χώρο, αποτελούν και οι περιπτώσεις κύησης, έπειτα από εξωσωματική γονιμοποίηση με ωάρια δότριας. Πρόσφατα, έρευνες έδειξαν ότι χάρη στα φαινόμενα της επιγενετικής εμφανίζεται συσχέτιση μεταξύ του DNA της λήπτριας που εντοπίζεται στον αμνιακό σάκο και του τρόπου που αναπτύσσεται το έμβρυο στη διάρκεια της κύησης. Φυσικά, ένα τέτοιο γεγονός ανοίγει νέους ορίζοντες στις γυναίκες που καταφεύγουν στη λήψη «δανεικών» ωαρίων, καθώς φαίνεται πως πέρα από την κυοφορία, μπορούν να συμμετέχουν και με έναν πιο «γενετικό τρόπο» στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.
more info:
Τατιάνα Χαρτοματσίδου | BcS, MSc
Jr. Clinical Embryologist
